Un’osservazione inattesa in pazienti oncologici ha rivelato che i vaccini a mRNA possono amplificare l’efficacia dell’immunoterapia, rendendo il sistema immunitario più reattivo contro il tumore. Guido Grandi, professore senior di Microbiologia e Microbiologia clinica, e Andrea Lunardi, professore di Biologia molecolare, entrambi afferenti al Dipartimento di Biologia cellulare, computazione e integrata spiegano perché questa scoperta casuale potrebbe diventare una nuova strategia terapeutica.
Durante la Prima Guerra Mondiale venne usato un gas terribile, l’iprite. Quando decenni dopo, nel 1943, una nave americana colpita nel porto di Bari liberò accidentalmente questo gas, due farmacologi di Yale notarono un fenomeno inatteso: nei soldati sopravvissuti si verificava un drastico calo dei globuli bianchi. Da questa osservazione tragica nacque l’idea che certe sostanze potessero colpire anche le cellule dei linfomi, aprendo la strada alle prime forme di chemioterapia. È uno dei tanti esempi di come la scienza non proceda in modo lineare ma, a volte, “inciampi” in scoperte che non stava cercando. Qualcosa di simile è accaduto di recente, come mostra uno studio internazionale pubblicato su Nature. Analizzando retrospettivamente i dati di pazienti oncologici trattati con immunoterapia, alcuni ricercatori e ricercatrici hanno notato inaspettatamente che chi aveva ricevuto un vaccino a mRNA contro il Covid poco prima di iniziare la cura mostrava risultati clinici migliori del previsto. Un miglioramento così netto da suggerire un possibile legame diretto: i vaccini a mRNA contro il Covid non solo contrastano il virus, ma potrebbero anche potenziare la risposta del sistema immunitario contro i tumori. Il nostro sistema immunitario riconosce e neutralizza minacce esterne, ma anche interne riconoscendo ed eliminando cellule anomale che potrebbero trasformarsi in tumori. In questa difesa le cellule T, che combattono le infezioni e regolano la risposta immunitaria contro agenti esterni, sono le principali alleate. Molti tumori però sono abili nell’inganno: si nascondono al sistema immunitario usando dei “segnali” fisiologici, i checkpoint, tipici delle cellule sane. I farmaci Ici - Immune Checkpoint inhibitors - schermano questi segnali permettendo così al sistema immunitario di riconoscere le cellule tumorali. Purtroppo, queste terapie non sempre funzionano: alcuni tumori sfuggono al sistema immunitario adottando sategie alternative, in alcuni pazienti la terapia causa effetti indesiderati e deve essere sospesa.
Gli autori del lavoro pubblicato su Nature riportano che 180 pazienti che avevano ricevuto un vaccino mRNA contro il Covid entro 100 giorni dall’inizio della terapia con Ici mostravano una sopravvivenza media aumentata da 20,6 a 37,3 mesi e in alcuni casi, una marcata regressione del tumore. Guido Grandi spiega che l’azione antitumorale risiede in ciò che ogni vaccino fa per natura: provoca infiammazione. «Tutti i vaccini, allo scopo di attivare la risposta immunitaria, generano un’ infiammazione, ma i meccanismi con cui si stimola l’infiammazione possono variare da vaccino a vaccino». È come se il vaccino accendesse un interruttore immunitario che rende le cellule di difesa più vigili e reattive. «La pubblicazione su Nature – continua Grandi – dimostra che nel caso dei vaccini a mRNA questa tempesta infiammatoria è in grado di potenziare l’attività antitumorale degli inibitori dei “checkpoints” (Ici). Questa strategia immunoterapica funziona principalmente in quei pazienti che hanno già sviluppato cellule T citotossiche tumore-specifiche. Il dato interessante presentato nel lavoro è che la somministrazione del vaccino a mRNA poco prima del trattamento terapeutico con Ici non solo contribuisce ad aumentare il numero delle cellule citotossiche preesistenti ma favorisce anche la generazione di nuove cellule T citotossiche, ampliando così la varietà di bersagli con cui il sistema immunitario riesce a riconoscere ed uccidere le cellule tumorali». Lunardi usa un’immagine semplice per spiegare questo effetto: «Il vaccino a mRNA scatena un’infiammazione che funziona come un megafono. Amplifica i segnali che indicano al sistema immunitario contro chi deve agire. Quando il tumore prova a bloccare le cellule immunitarie, entrano in gioco gli Ici, e l’effetto combinato permette alle cellule T di agire più efficacemente». In altre parole, il vaccino rende il sistema immunitario più pronto e gli Ici rimuovono alcune delle barriere che il tumore usa per proteggersi.
Questo effetto potenziatore della terapia Ici non è stato osservato con altri vaccini più tradizionali. «Tuttavia - sottolinea Grandi – l’effetto osservato non è legato al vaccino antiCovid in sé, ma alla strategia a mRNA che sfrutta. Il lavoro infatti dimostra che un vaccino a mRNA contro un virus diverso dal Covid ha lo stesso effetto “amplificatore” dell’attività antitumorale, almeno nei modelli preclinici». Un aspetto da approfondire riguarda il meccanismo con cui i vaccini ad RNA attivano la risposta immunitaria antitumorale. «Quando riusciremo a decifrare a livello molecolare quali aspetti della piattaforma vaccinale a RNA sono in grado di innescare la risposta immunitaria antitumorale – commenta Lunardi – sarà possibile progettare terapie vaccinali antitumorali specifiche e in grado di sinergizzare in modo sempre più efficace con approcci immunoterapici già presenti in clinica».
Nei laboratori dei due studiosi sono da tempo in corso studi relativi all'effetto della somministrazione locale di vescicole di membrana batteriche (chiamate OMVs, già utilizzate nella formulazione del vaccino contro il Meningococco B) in diversi modelli tumorali preclinici. I risultati ottenuti dimostrano che le OMVs, opportunamente ingegnerizzate per attivare specifici meccanismi molecolari, possono innescare risposte immunitarie antitumorali estremamente efficaci. Come spesso accade nella storia della medicina, un dettaglio inatteso ha mostrato una strada che nessuno stava cercando ma che una volta percorsa ha portato ad un netto miglioramento della pratica clinica. Chissà quali altre scoperte, nascoste nei dati clinici o nei meccanismi molecolari ancora da esplorare, determineranno il prossimo passo della ricerca biomedica.