«Nuovi spiragli di conoscenza sulla Sla che aprono la strada verso innovative possibilità di diagnosi, prognosi e cura». Manuela Basso, professoressa di Biologia applicata al Dipartimento di Biologia cellulare, computazionale e integrata dell’Università di Trento, sintetizza così il contributo che il lavoro, appena uscito, offre per una migliore comprensione della Sla, per risalire ai meccanismi molecolari che si verificano nelle forme a progressione più lenta. Lo studio è stato pubblicato su Brain, una delle riviste di riferimento mondiale per la comunità di clinica neurologica.
Manuela Basso, corresponding author dell’articolo, sottolinea come la ricerca sia il risultato di una collaborazione scientifica tra ricerca italiana e internazionale: coinvolti 51 ricercatori e ricercatrici di Italia, Spagna, Regno Unito, Stati Uniti, Libano e Giappone e tutte le Core Facilities, le infrastrutture tecnologiche a disposizione della ricerca scientifica biomolecolare nei laboratori del Dipartimento Cibio dell’Università di Trento. Il lavoro è stato supportato da Fondazione AriSla e da diverse istituzioni nazionali, tra le quali: Ministero dell’università e della ricerca, Ministero della salute, il 5xmille all’Università di Trento e donazioni private.
La sclerosi laterale amiotrofica è una malattia neurodegenerativa progressiva che colpisce i motoneuroni, le cellule nervose che hanno la regia dei movimenti. Per camminare, parlare, deglutire, respirare. Se lo scenario è comune, a caratterizzare la Sla è però l’eterogeneità, l’esistenza di tante forme diverse. Con mutazioni genetiche, meccanismi molecolari, che variano da persona a persona. Così come la progressione della malattia nel tempo, che in qualche paziente è solo di pochi mesi e in altri di decine di anni.
«Non esiste una cura definitiva, anche se per alcune forme oggi sono disponibili trattamenti che possono rallentarne la progressione. Con questo studio, che nasce dalla cooperazione tra ricerca di base e ricerca clinica, vogliamo dare nuovi appigli per comprendere meglio l’eterogeneità clinica della Sla», precisa Basso.
Al centro dello studio c’è la glia, tessuto del sistema nervoso costituito da varie cellule (astrociti, oligodendrociti, microglia e cellule ependimali) che nutrono e proteggono i neuroni e ne assicurano il corretto funzionamento. La ricerca ha voluto analizzare il ruolo della glia nell’insorgenza e nell’evoluzione della Sla.
Manuela Basso entra nel dettaglio: «I dati osservati in un modello di Sla a progressione lenta mostrano l'importanza di astrociti e oligodendrociti nella patogenesi della Sla. Correggendo la proteina TDP-43, il cui alterato funzionamento è osservato nel 97% delle Sla, abbiamo rilevato che, in momenti differenti di malattia, queste cellule si comportano diversamente: all’inizio della malattia de-differenziano, ovvero perdono le specializzazioni che permettono un supporto ai neuroni. Nelle fasi tardive, invece, si verifica un aumento della infiammazione in tutte le cellule gliali. Sarà interessante comprendere come varia l’evoluzione della malattia in casi a progressione veloce».
Evidenzia poi gli altri risultati emersi dalla ricerca: «Il nostro studio ha scoperto un ‘colpevole’ dello stato anomalo delle cellule gliali: un fattore chiamato ‘MYC’, che quando è iperattivo spinge le cellule gliali a cambiare comportamento. Non solo diventano infiammatorie, ma rilasciano piccole vescicole che, invece di nutrire i neuroni, li rendono più vulnerabili. Abbiamo osservato questi segnali anche nel liquido cerebrospinali dei pazienti e questo ci porta a ipotizzare che le vescicole possano essere dei biomarcatori per diagnosticare e monitorare l’evoluzione della malattia. E allo stesso tempo che ‘MYC’ possa essere un nuovo bersaglio molecolare per riportare le cellule gliali a supportare neuroni».
I risultati raggiunti dallo studio stimolano a proseguire questo percorso di ricerca: «Quanto emerso ci spinge ad andare avanti per capire se la glia de-differenzia e poi diventa infiammatoria in tutti i pazienti e come possiamo identificare questi diversi processi nel paziente. Allo stesso tempo dobbiamo verificare nello specifico i biomarcatori che ci possono aiutare a suddividere le persone con Sla in sottogruppi per definire una terapia più efficace», sottolinea Manuela Basso.
Infine, altro aspetto su cui si concentrerà il gruppo di ricerca riguarda la scansione temporale: «Per poter intervenire con il giusto approccio terapeutico cercheremo di individuare le finestre di attivazione della glia, come il de-differenziamento, la proliferazione e la neuroinfiammazione».
L’articolo “MYC driven gliosis impairs neuron glia communication in 1 amyotrophic lateral sclerosis” (doi 10.1093/brain/awaf360) è stato pubblicato su Brain ed è disponibile in Open Access. Oltre al video abstract del paper, c'è anche un video in italiano realizzato da Barbara Poli con la collaborazione di Anna Barbieri e Rossana Borella. Alla realizzazione del video hanno partecipato: Manuela Basso, Anna Barbieri, Alice Migazzi, Paolo Fioretti, Luisa Donini, Francesca Conci, Romina Belli, Matteo Gianesello, Daniele Peroni, Michael Pancher, Michela Roccuzzo, Fulvio Chiacchiera, Davide Bressan, Nicola Ticozzi, Federico Verde, Andrea Calvo, Antonia Ratti, Sabrina Invernizzi, Emanuele Buratti, Valentina Bonetti, Laura Pasetto, Maria Pennuto, Alessia Soldano, Laura Soucek, Jonathan Whitfield, Marco Terenzio, Serena Carra, Maria Claudia Torrieri, Giulia Canarutto, Sama Sleiman, Marco Milanese, Francesca Bacchetti, Silvano Piazza.
The many forms of amyotrophic lateral sclerosis
The core facilities of the Cibio Department are involved to better understand the molecular mechanisms of slow-progressing cases
"This work sheds new light on our knowledge of ALS, that opens the way to innovative diagnosis, prognosis and treatment opportunities." This is how Manuela Basso, professor of Biomolecular Sciences at the Department of Cellular, Computational and Integrative Biology of the University of Trento, sums up the contribution of the recently-published study for a better understanding of ALS and of the molecular mechanisms behind slow-progression cases. The study was published in Brain, one of the world's leading journals for clinical neurology.
Manuela Basso, corresponding author of the article, points out that the research is the result of collaboration between Italian and international institutes, as it involved 51 researchers from Italy, Spain, the United Kingdom, the United States, Lebanon and Japan and all the core facilities, the technological infrastructures available for biomolecular scientific research in the laboratories of the Cibio Department of the University of Trento. The work was funded by Fondazione AriSla and several national organizations, including the Ministry of University and Research, the Ministry of Health, pre-tax donations to the University of Trento and private donations.
Amyotrophic lateral sclerosis is a progressive neurodegenerative disorder that affects motor neurons, the nerve cells that control muscle movements, and the ability to walk, talk, swallow, breathe. While patients share common symptoms, ALS is distinctive in that it manifests in different forms, with genetic mutations, i.e. molecular mechanisms, that vary from person to person, and that can be rapid, measured in months, or slow and occur over decades.
She adds: "There is no cure, but for some forms today there are treatments that can slow down the progression of the disease. This study, which is the result of the cooperation between basic and clinical research, provides new anchors to better understand the clinical heterogeneity of ALS."
The focus of the study is the glia, the nervous system tissue made up of various cells – astrocytes, oligodendrocytes, microglia and ependymal cells – that nourish and protect neurons and ensure their proper functioning. The research aimed to analyse the role of the glia in the onset and evolution of ALS.
Manuela Basso adds more details: "The data observed in a slow progression model of ALS show the importance of astrocytes and oligodendrocytes in the pathogenesis of ALS. The altered functioning of the TDP-43 protein is observed in 97% of ALS patients; by correcting this protein, we found that the glial cells behave differently at different times of the disease: at the beginning of the disease they de-differentiate or, in other words, lose the specializations that allow them to support neurons. In the late stages, on the other hand, there is an increase in inflammation in all glial cells. It will be interesting to understand how the evolution of the disease varies in fast-progressing cases."
She also highlights the other results of the research: "Our study has discovered that a factor called ‘MYC’ is responsible for the abnormality of glial cells: when this factor is hyperactive, it pushes glial cells to change behaviour. Not only they become inflammatory, they also release small vesicles that, instead of feeding neurons, make them more vulnerable. We have also observed these signals in the cerebrospinal fluid of patients, and this leads us to hypothesize that the vesicles may be biomarkers to diagnose and monitor the evolution of the disease. At the same time, the ‘MYC’ factor could be a new molecular target to induce glial cells to support neurons again."
The results achieved by the study encourage us to continue our research work: "Our findings push us to move forward to understand whether glia de-differentiate and then become inflammatory in all patients and how we can identify these different processes in patients. At the same time, we must specifically verify the biomarkers that can help us group individuals with ALS into subgroups to define a more effective therapy," says Manuela Basso.
Finally, another aspect on which the research group will focus is the time span: "In order to adopt the best therapeutic approach, we will try to identify the activation windows of the glia, such as de-differentiation, proliferation and neuroinflammation."
The article "MYC driven gliosis impairs neuron-glia communication in amyotrophic lateral sclerosis" (doi 10.1093/brain/awaf360), published in Brain, is available in Open Access. The illustration by Anna Barbieri (in the box) depicts cellular interactions within the central nervous system under physiological and pathological conditions. The upper panel depicts homeostasis, in which neurons (blue) and glial cells form a coordinated, supportive network: astrocytes (purple) provide metabolic and structural support, microglia (green) regulate signaling and immune surveillance, and oligodendrocytes (orange) ensure axonal myelination and neuronal integrity. The lower panel illustrates the pathological environment characteristic of Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS), in which glial dysfunction compromises neuronal support. Immature astrocytes and oligodendrocytes accumulate, microglia adopt a pro-inflammatory state, and neurons undergo progressive degeneration. Aberrant cellular proliferation is driven by MYC expression (red), which promotes the spread of dysfunctional signals via altered extracellular vesicles, represented as a transferable spherical element mediating the intercellular propagation of a pathological phenotype.