Ritardo della crescita, ipotonia muscolare, anomalie cranio-facciali, deficit cognitivo e cardiopatie: si manifesta così la sindrome di Kabuki, una malattia genetica rara che colpisce un bambino ogni 30mila nati. Una patologia causata da mutazioni di un gene (KMT2D), che codifica una proteina chiamata MLL4 coinvolta nell’organizzazione della cromatina, il complesso di Dna e proteine contenuto nel nucleo delle cellule. Una novità promettente nello studio della malattia e delle sue cause arriva grazie alla ricerca di cui UniTrento è capofila, che svela un meccanismo finora sconosciuto che collega le alterazioni della cromatina ai difetti della risposta cellulare agli stimoli meccanici.
Il lavoro, frutto di un impegno di quattro anni e di un approccio multidisciplinare che ha richiesto la collaborazione internazionale tra centri di ricerca esperti in malattie genetiche, biologia cellulare e biologia molecolare e che ha visto il contributo di fisici esperti in fotonica, meccanica, e modellistica computazionale, individua una nuova chiave di lettura della sindrome, anche in termini di prospettive terapeutiche. Propone infatti un nuovo paradigma nella biologia della cromatina: per la prima volta individua il ruolo dei fattori della cromatina (quale è la proteina MLL4) nella regolazione della risposta del nucleo cellulare agli stimoli meccanici e rispetto alla modulazione della funzionalità dei tessuti e degli organi. Con un’altra novità: la ricerca dimostra infatti per la prima volta come l’alterazione della meccanica del nucleo sia collegata direttamente alla patogenesi della sindrome di Kabuki spiegando alcune delle più ricorrenti manifestazioni patologiche della malattia.
Lo studio nasce dalla collaborazione tra numerosi enti di ricerca e università italiane ed internazionali: Università di Trento con i Dipartimenti Cibio e di Fisica, Fondazione Bruno Kessler, Istituto italiano di Tecnologia, Istituto fondazione di Oncologia molecolare (Ifom Ets), politecnico Eth di Zurigo, Università Federico II di Napoli e Università e Ospedale di Montpellier. A pubblicare i risultati è ora la prestigiosa rivista scientifica The Embo Journal, con l’articolo Chromatin condensates tune nuclear mechanosensing and preserve nuclear integrity to prevent cGAS activation.
Il paper porta come prima firma quella di Sarah D’Annunzio seguita da quelle dei suoi colleghi del gruppo di Alessio Zippo al Cibio, assieme a quella di Raffaello Potestio (Dipartimento di Fisica). Il testo analizza le cellule come «motore meccanico del nostro organismo», alla base dell’organizzazione dei tessuti. «Sono sottoposte a diversi stimoli meccanici — spiega Alessio Zippo, associato Dipartimento di Biologia cellulare, computazionale e integrata dell’Università di Trento —. Vengono compresse, stirate e deformate per regolare le diverse funzioni. Per rispondere a queste sollecitazioni, il nucleo cellulare, che custodisce il patrimonio genetico, deve adattarsi senza perdere la propria integrità».
«Abbiamo dimostrato — prosegue — che la proteina MLL4 non regola soltanto l’espressione dei geni, ma contribuisce anche a proteggere il nucleo cellulare dagli stress meccanici a cui è sottoposto in molteplici tessuti. In sintesi, MLL4 funziona da meccanismo di protezione, sensore meccanico di segnali all’interno del nucleo, permettendo quindi allo stesso di rispondere agli stimoli ricevuti dalla cellula, mantenendo la propria integrità a protezione del genoma. Quando questa proteina è meno abbondante o alterata, come nel caso della sindrome di Kabuki, il nucleo è più fragile e le cellule sono più soggette alla rottura dell’involucro nucleare che protegge il patrimonio genetico, causando l’attivazione della via di segnalazione cGAS/STING che può a sua volta portare alla morte cellulare».
I ricercatori hanno dimostrato che nei modelli sperimentali della sindrome di Kabuki l’inibizione farmacologica di questa via di segnalazione riduce il fenomeno, «suggerendo una potenziale strategia terapeutica per la malattia e per altre patologie caratterizzate da fragilità nucleare, inclusi alcuni tipi di tumori». «Gli inibitori — spiega ancora Zippo — agiscono sul segnale scatenato in risposta alla rottura del nucleo, riuscendo così a interrompere questo ciclo».
La ricerca è stata sviluppata nell’ambito di una collaborazione sostenuta dai programmi europei ChromRare (azioni Marie Skłodowska-Curie, con coordinamento UniTrento) e ivBM (Eic Pathfinder, incentrato sulla Brillouin Microscopy per la diagnostica). Il lavoro è stato reso possibile anche grazie al supporto dell’Associazione italiana sindrome di Kabuki (Aisk) e della corrispettiva francese Ask.
Kabuki Syndrome: the key role of chromatin
The UniTrento study published in The EMBO Journal opens up new therapeutic prospects
Growth delay, muscle hypotonia, craniofacial abnormalities, cognitive impairment, and heart defects: these are the key manifestations of Kabuki syndrome, a rare genetic disorder affecting 1 in 30,000 newborns. The condition is caused by mutations in a gene (KMT2D) that encodes a protein called MLL4, which is involved in organizing chromatin — the complex of Dna and proteins within the cell nucleus. A promising breakthrough in understanding the disease and its underlying causes comes from research led by the University of Trento (UniTrento), revealing a previously unknown mechanism that links chromatin alterations to defects in the cellular response to mechanical stimuli.
The study - the result of a four-year effort and a multidisciplinary approach involving international collaboration among research centers specialized in genetic diseases, cell biology, and molecular biology, alongside physicists specializing in photonics, mechanics, and computational modeling - provides a new perspective on the syndrome, including potential therapeutic avenues. It proposes a new paradigm in chromatin biology: for the first time, it identifies the role of chromatin factors (such as the MLL4 protein) in regulating the cell nucleus’s response to mechanical stress and modulating tissue and organ function. Furthermore, the research demonstrates for the first time how altered nuclear mechanics is directly linked to the pathogenesis of Kabuki syndrome, explaining some of its most common clinical manifestations.
The study stems from a collaboration among numerous Italian and international research institutions and universities the University of Trento (with the Department of Cellular, computational and integrative Biology Cibio and the Department of Physics), Fondazione Bruno Kessler (Fbk), Italian Institute of Technology (IIT), the Airc Institute of molecular Oncology, Eth Zurich, the University of Naples Federico II, and the University and Hospital of Montpellier. The findings are now published in the prestigious scientific journal The Embo Journal, in the article titled “Chromatin condensates tune nuclear mechanosensing and preserve nuclear integrity to prevent cGAS activation”.
The paper features Sarah D’Annunzio as first author, followed by her colleagues from Alessio Zippo’s research group at Cibio, together with Raffaello Potestio from the Department of Physics. The study analyzes cells as the "mechanical engine of our organism," fundamental to tissue organization.
"Cells are subjected to various mechanical stimuli," explains Alessio Zippo, Associate Professor at the Department of Cellular, computational and integrative Biology at the University of Trento. "They are compressed, stretched, and deformed to regulate various physiological functions. To respond to these stresses, the cell nucleus, which safeguards our genetic material, must adapt without losing its structural integrity."
"We have demonstrated," Zippo continues, "that the MLL4 protein not only regulates gene expression but also helps protect the cell nucleus from the mechanical stress to which it is exposed across multiple tissues. In short, MLL4 acts as a protective mechanism and an intranuclear mechanical sensor, enabling the nucleus to respond to cellular stimuli while maintaining its integrity to safeguard the genome. When this protein is less abundant or altered, as in Kabuki syndrome, the nucleus becomes more fragile, making cells more susceptible to nuclear envelope rupture, which causes the activation of the cGAS/STING signaling pathway that can in turn lead to cell death."
The researchers demonstrated that in experimental models of Kabuki syndrome, pharmacological inhibition of this signaling pathway reduces the phenomenon, "suggesting a potential therapeutic strategy for the disease and for other pathologies characterized by nuclear fragility, including certain types of cancer." "The inhibitors," Zippo adds, "act on the signal triggered in response to nuclear rupture, thereby interrupting this cycle."
The research was developed within a collaboration supported by European programs ChromRare (Marie Skłodowska-Curie Actions, coordinated by UniTrento) and ivBM (EIC Pathfinder, focused on Brillouin Microscopy for diagnostics). The work was also made possible thanks to the support of the Italian Kabuki syndrome association (Aisk) and its French counterpart, Association syndrome de Kabuki (Ask).